溶瘤病毒药效服务系列 | 第二章 · 溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV)

时长:2023-10-12 17:15

Letou乐投信誉团队拥有多年单纯疱疹病毒的改造制备经验,可对多个毒株进行基因组改造和生产。同时拥有多年动物肿瘤模型构造经验及完善的相关药效评价平台,Letou乐投信誉竭诚为全球客户提供一站式服务。
 

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)是近年来在临床试验运行比较多泛的溶瘤病毒码是什么(oncolytic virus,OV)中的一种。HSV为双链DNA病毒码是什么,可项目编码84种的不同多肽,其基因组组小组长为152Kb。HSV基因组组组由5个特殊的字段组建:长节段(Unique Long(UL))和短节段(Unique Short(US)),两端为末段方向的方式给回按顺序队列,以下部方向的方式给回按顺序队列拼接。

HSV病毒基因按照其表达的时序性分为三个类别:早期或α基因、中期或β基因、晚期或γ基因。这些溶瘤基因编码蛋白可促进病毒的复制并引发宿主免疫反应[1]。其中,α基因的主要功能是调节β和γ基因的转录。DNA复制后,γ基因主要编码病毒粒子结构成分。病毒DNA复制和蛋白质合成导致癌细胞裂解,随后,子代病毒被释放以感染相邻的癌细胞,扩大对癌症的杀伤能力。

HSV可以通过局部(腹膜或胸膜灌注和肿瘤内注射)和全身途径(血管传递)发挥作用。肿瘤内注射可限制其只传送到肿瘤部位。一些物理障碍如细胞外基质和针对HSV的宿主免疫应答反应会抑制病毒复制。

图片

图1、简单皮疹病毒有哪些1型(HSV-1)模型图

溶瘤单纯疱疹病毒(oncolytic HSV,oHSV)相比其他溶瘤病毒具有如下优点[2-3]

(1) 感染谱广,能感染多数的肿瘤细胞系。因为溶瘤单纯疱疹病毒能够选择性地在干扰素信号通路缺陷的瘤细胞内生长繁殖并杀伤瘤细胞,而这部分瘤细胞占总的瘤细胞的比例超过90%;

(2) 感染效率高,活性强且溶瘤所需时间短,能以很低的感染复数(multiply ofinfection,MOI)杀伤肿瘤细胞,并能高效激活免疫细胞如CD4+/CD8+T细胞、NK细胞;

(3) 病毒基因组容量大,最高可容纳30kb的外源基因,有利于携带多个外源性治疗基因,这对于治疗许多疾病,尤其多个基因相关的疾病尤为重要;

(4) 由于可以用抗疱疹病毒药物,如阿昔洛韦(acyclovir)或丙氧鸟苷(ganciclovir)来控制其复制,因此更安全

(5) HSV对人体致病性较弱,且病毒DNA保持游离状态一般不会整合入细胞的基因组,如目前开展临床的多款oHSV-1产品大多数删除了ICP34.5基因,使得oHSV-1只能选择性在肿瘤细胞内复制,而对正常组织细胞影响较小,具有较高的生物安全性

(6) 有研究表明,溶瘤单纯疱疹病毒联合放疗、化疗治疗肿瘤会产生综合性的反应,从而提高抗肿瘤疗效

(7) 由于其在人与小鼠、豚鼠或者猴子等动物中具有相似的致病性,所以可以在动物模型中对其进行研究[4]

图片

图2:oHSVs损伤恶性肿瘤生殖细胞的损伤共识机制展示图及提高自己其药用价值的各种各样管理策略

oHSV用决定性地在肿癌神经良性肿癌人体受损细胞中副本并躲避抗虫毒免疫系统系统来随时伤害肿癌神经良性肿癌人体受损细胞,并兴奋抗肿癌免疫系统系统化学反应,这只是oHSV处理癌神经良性肿癌人体受损细胞的首要管理策略。很多管理策略能够提高了oHSV在肿癌冶疗中的明确疗效,还有设计制作新技术 oHSV、加大oHSV向肿癌神经良性肿癌人体受损细胞的周身递送和整合冶疗。doi:10.3892/ol.2021.12771
 

幼稚泡疹hiv病毒已上市HSV简介

2015年,经美国食品和药物管理局(FDA)批准,用于治疗黑色素瘤的talimogene laherparepvec(T-VEC)是对HSV-1基因改造后形成的有效临床治疗药物,也是OV应用于临床的重大突破[5-6]。T-VEC的正式名称为OncovexGM-CSF,是HSV-1的基因工程改造毒株,其缺失了两个拷贝的ICP34.5基因和ICP47编码基因,插入了人粒细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colonystimulating factor,GM-CSF)编码基因。OncovexGM-CSF顺利通过随时淋巴良性肺部肿瘤融化和引发淋巴良性肺部肿瘤非特异朋友继续免疫力初次应答推动抗淋巴良性肺部肿瘤影响,包括增强抗原特异性T细胞应答、抑制CD4+Tregs、CD8+Ts和骨髓来源的抑制性免疫细胞(MDSCs)的水平[7]。针对不可切除的晚期黑素瘤患者(OPTIM临床试验)III期临床试验,在晚期黑色素瘤的III期临床试验中,OncovexGM-CSF的客观反应率为26%,持续的反应率为16%,完全缓解率为11%[8]

2021年,第三代溶瘤性单纯疱疹病毒载体G47Δ被日本厚生劳动省(WHLW)批准用于治疗胶质瘤。为提高其抗肿瘤活性,敲除了ICP34.5基因以消除病毒的神经毒性,敲除了312bp的α47基因以提高病毒的复制和繁殖能力[9-10]。同时,将ECOL-I LacZ基因插入ICP6(UL39)区域使核苷酸还原酶(RR)失活,让病毒仅在肿瘤细胞中繁殖,从而改善其溶瘤作用[9]G47Δ在多种癌症中显示出很强的复制能力,有效诱导特异性抗肿瘤免疫,并显示出高安全性[11]。G47Δ可以非常有效地杀死癌细胞。在一项涉及复发性胶质瘤患者的II期临床试验中,每例患者接受肿瘤立体定向注射G47Δ,每4周一次,最多6次,临床试验数据的中期分析显示,13例患者的1年生存率为92.3%。相关的严重不良事件仅有2例患者且均为2级发热。G47Δ被日本政府指定为SAKIGAKE(突破性疗法)产品,并进一步指定为恶性胶质瘤孤儿药,这是继T-VEC之后第二种获批的溶瘤单纯疱疹病毒药物,也是世界上首个获批用于治疗恶性胶质瘤的OV药物[10]

图片

表1:已香港上市及临床实验的泡疹细菌

單純皮疹病菌临床中的oHSV

目前处于临床研究中的oHSV主要以1型为主,2型oHSV也显示出较强的研究潜力,已有公司开始布局。

R3616是HSV-1(F)衍生重组病毒,缺失两个拷贝的ICP34.5基因[12]。宿主蛋白激酶R(protein kinase R,PKR)感应各种应激源如病毒dsRNA,阻止病毒蛋白质的合成。ICP34.5的功能之一是介导eIF2a的去磷酸化,解除蛋白合成抑制。因此,R3616靶向治疗以不稳定蛋清质制作而成为特色的癌恶性肿瘤。与传统疗法相比,R3616应该所致更有效性的宿体抗淋巴肿瘤天然免疫表现。在小鼠结肠癌模型中,R3616可诱导大量的浸润性T细胞,巨噬细胞和树突状细胞[13]。R3616与吉西他滨联合治疗晚期胰腺癌可产生协同作用[14]

DM33是ICP34.5和LAT基因双缺失的重组HSV-1OV。与DLSPTK不同,DM33的突变基于McKrae毒株,存在更强的繁殖程度并帮助更浓烈的抗肺部肿瘤调节作用。在颅内携带U-87MG人神经胶质瘤的裸鼠模型中,小鼠接受DM33治疗后其生存时间延长,组织学分析显示DM33治疗组加速了肿瘤细胞溶解。DM33的人身安全性能关键在于其对精神元生殖细胞膜核,星形胶质生殖细胞膜核和内皮生殖细胞膜核的减毒功用。

NV1020是衍生自HSV-1的减毒重组病毒,用编码几种病毒糖蛋白的HSV-2基因组区域取代了五个HSV-1基因[15]。除了RL1缺失,UL56缺失最有可能进一步降低神经毒力,因为pUL56与神经元特异性驱动蛋白(Kinesin Family,Member1A,KIF1A)(一种涉及突触小泡前体的轴突运输的蛋白质)相关联,并通过缺失TK基因和基因UL24的启动子进一步减弱其毒性[16]。这些基因修饰使NV1020的毒性能够被极大减弱,并且使其仅在肿瘤细胞中传播。NV1020的平安性和高效性现在已经在胰腺癌,小肠癌,膀胱癌和胸膜癌中完成了查测。联系NV1020的人体细胞变弱毒素和肺部肿瘤靶点性,已APP于诊疗调理II期与III期做实验的时候。

G207是第一种用于临床试验的oHSV-1。它删除了两个拷贝的ICP34.5以及ICP6并插入了大肠杆菌LacZ,衍生自HSV的TK在G207中是完整的,可通过联合用药治疗增强其抗肿瘤效果[17]。G207诱导全身抗肿瘤免疫,抗肿瘤免疫的效应与增强细胞毒性T淋巴细胞的活性有关[18]。G47Δ是来源于G207的一类HSV-1的突变体,删除了非必需基因α47,促进了G47Δ的复制。

HF10在UL和UL/irL结合的右端具有3.9kbp的缺失,导致UL56表达的丧失。与野生型HSV-1相比,HF10毒力更低如果模仿学习能力更前,其安全系数性和有效的性在大部分家禽模形中能够断定,已被于控制子宫癌、梭形细胞肿瘤黑素瘤、乳腺癌癌和胰腺癌的临床检验现场实验。

BS001 是第一种用于临床的oHSV-2。通过删除ICP34.5促进病毒在肿瘤细胞中选择性复制,增强安全性; 删除毒力基因ICP47,降低免疫抑制,促进病毒复制,增强抗肿瘤疗效:插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(hGM-CSF)表达序列可诱导肿瘤及其周围的树突细胞(DC)前体的分化、增殖和成熟,同时增强DC的抗原递呈,以激活体内免疫杀伤细胞,有助于诱导局部和全身性抗肿瘤免疫应答。目前已获得美国FDA孤儿药认证的溶瘤病毒药物。

 

單純木马病毒性疱疹木马病毒HSV作为溶瘤病毒的主要改造位点

目前,HSV的基因修饰大部分都基于ICP6基因(UL39)失活和ICP34.5基因缺失[19]。ICP6蛋白是对病毒DNA复制而言必不可少的核糖核苷酸还原酶的大亚基。ICP6突变的HSV只能在快速分裂的细胞如肿瘤细胞中复制,可提高其肿瘤靶向性。病毒基因ICP34.5是HSV中的主要神经毒性基因[14]。真核细胞翻译起始因子2α(eukaryotic initiation factor-2α,eIF-2α)的α亚基磷酸化会阻断宿主蛋白质合成,而ICP34.5编码蛋白质ICP34.5的表达导致eIF-2α脱磷酸化,解除其对蛋白质合成的抑制作用。RAS/丝裂原活化蛋白激酶途径通常在癌细胞中被激活,这使得ICP34.5缺陷型的HSV可选择性地在癌细胞中复制。作为遗传修饰的结果,ICP6/ICP34.5缺失的HSV对正常组织具有低致病性,对肿瘤细胞具有高的溶瘤能力[20]

 

目前对HSV-1基因设计的具体策略[21]包括:

①删除在非分裂细胞中复制所必需的基因(如UL39、TK、RR),删除神经毒力基因(ICP34.5)和免疫逃逸相关基因(ICP47);

②放入抗体影响指数公式以促进局布抗体致癌性反应迟钝(如GM-CSF、PD-1/PD-L1、IL-2等);

③提高对肿瘤细胞的靶向性和转录特异性(如糖蛋白D)[22-23],或通过将外源基因置于肿瘤特异性启动子(如IL-13ra2、HER2和EGF-R等)的控制下[24-26],以增强转录靶向性和肿瘤特异性。

近年来,HSV-1的基因遗传组装修设计通常情况下采用了hiv病原体株或富含hiv病原体基因遗传组组的质粒,实现同源整体上市方案技木或日常细菌人工工资固色体(bacterial artificial chromosome, BAC)技木使用多轮整体上市方案以换取意图hiv病原体。

 

病毒基因设计和构建时建议关注以下内容:

① 原来病菌或病菌表观遗传组需无法特征清洗、检测详细(如型态学排查、表观遗传组编码回文序列具体分析等)、传代歷史了解等必须,意见与著名数据源之中收载的病菌株的表观遗传组和氨基酸等编码回文序列不同之处做对比图。

② 通过论文或确认分析等统计资料介绍卸载人类基因组遗传或放入人类基因组遗传的为的和原则,并拉开分析验证人类基因组遗传插入图片后病菌在考虑性攻击肺部肿瘤细胞膜、病菌传染化学活化及有效降低中枢神经致癌性等多方面的的变化有没满足了按理来说设计的概念预期想象,分析评估有没注入了特别危险因素。

③ 坚定添加dna组队列来源于,如利用已出现食品中的某类段dna组队列,应详细完整阐述会不会通过dna组插入图片实操,并与已出现食品中dna组队列做匹配。

图片

图3、HSVDNA组构造图

队列多次的频率(a,暗色)是可变气门正时的。与肺部肿瘤特异形想关的表观遗传体现 为彩色的框,其种类体现 在表观遗传组线上支付方;表观遗传产品种类体现 在表观遗传组线下门店方。箭号标识转录大方向。doi:10.3390/v13091740


单纯的病毒有哪些性疱疹病毒有哪些oHSV与其他疗法联用

溶瘤HSV病毒有哪些适用肺部良性肿癌进行冶疗的首要任务方面是正确对待寄主天然免疫、多样化的肺部良性肿癌微环保同时肺部良性肿癌组织细胞膜异质性等,该怎样实现染色体建筑工程的方式方法将某类外界染色体进到这一领域到oHSV中或结合另外的传统的冶疗方式,升高OV进行冶疗的很安全稳定及靶点肺部良性肿癌组织细胞膜的炎症因子聊天是当下实验的重点村。

病毒是高效的基因传递系统,通过基因修饰OV可产生更有效的抗肿瘤作用。HSV-1作为载体可以在其病毒基因组内引入较大的治疗基因,且目前已经成功地应用于递送各种免疫调节分子,包括白细胞介素-12(Interleukin-12 , IL-12)、IL-24(Interleukin-24 , IL-24)、IL-4(Interleukin-4 , IL-4)、IL-18(Interleukin-18 , IL-18)和干扰素α(Interferonα , IFN-α)。这些转入的治疗基因通过刺激局部炎性或激发宿主免疫应答来抑制肿瘤生长。IL-24、IL-4和IFN-γ已被证明可通过抑制肿瘤血管发生、调节T辅助细胞成熟及调节肿瘤微环境来选择性诱导肿瘤细胞凋亡[27]

实体肿瘤以不同的方式限制免疫治疗的有效性,例如免疫抑制细胞因子的分泌和免疫抑制配体的表达可抑制抗肿瘤T细胞的功能。OV通过联合PD-L1或PD-L2抑制剂,阻断程序性细胞死亡蛋白(programmed cell death protein-1,PD-1)信号通路,解除对T细胞的抑制,在许多类型的癌症试验中取得成功[28]

目前对胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)患者的临床治疗标准是替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗与最大安全切除术和放疗联合使用。这种治疗方法复发性疾病的治疗效果普遍较差。研究显示oHSV-TRAIL(oHSV-TNF related apoptosis inducing ligand)有望克服GBM的治疗耐药性和复发性的能力,为其用于开展GBM治疗临床试验提供依据[29]

 

单单皮疹病毒感染HSV方法的仅限性

在现如今中,不同的方式的OV均在临床论述药理努力行了过程中测试英文。相识OV与肺部淋巴恶性恶性肿瘤微条件和免疫检测控制系统间的双方效应对OV的处理及提高自己其危险性高性和抗肺部淋巴恶性恶性肿瘤基本特征来说相对根本。对减弱OV在胃中溶瘤效应的制度相应影向OV在肺部淋巴恶性恶性肿瘤微条件中推广的影响,近些年均无很准确的问题。其次,OV和基本冶疗方式联和的临床论述药理抗肺部淋巴恶性恶性肿瘤使用效果还欠缺很多的工作确认。用冶疗转染色体呈现HSV是恶性恶性肿瘤冶疗含有都希望的策略性,也可以于补足基本冶疗方式的缺点独到之处。伴随着不同的论述不停的地落实,言之有理由希望OV就可以在肺部淋巴恶性恶性肿瘤冶疗中支配权根本位置。
 

Letou乐投信誉Brain Case专注于工具病毒载体研究及转化医学研究。基于多年积累的基因治疗研发经验,在溶瘤病毒载体领域建立了质粒、细胞治疗、基因治疗、载体改造,病毒制备,药效实验等研究平台。目前Letou乐投信誉可以为全球客户提供腺病毒(Adenovirus)、牛痘病毒(Vaccinia Virus)、单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus)、水疱性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus)等溶瘤病毒的构建及药效服务。


借鉴专著:

[1]Conrady CD, Drevets DA, Carr DJJ. Herpes Simplex Type I (HSV-1) Infection of the Nervous System: Is an Immune Response a Good Thing? Journal of neuroimmunology. 2010;220(1-2):1-9. doi:10.1016/j.jneuroim.2009.09.013

[2]Zeyaullah M, Patro M, Ahmad I, et al. Oncolytic viruses in the treatment of cancer: a review of current strategies. Pathology oncology research: POR. 2012;18(4):771-781. doi:10.1007/s12253-012-9548-2

[3]Dai MH ., Zamarin D, Gao SP, et al. Synergistic action of oncolytic herpes simplex virus and radiotherapy in pancreatic cancer cell lines. The British Journal of Surgery. 2010;97(9):1385-1394. doi:10.1002/bjs.7124

[4]Watanabe D. Medical application of herpes simplex virus. Journal of Dermatological Science. 2010;57(2):75-82. doi:10.1016/j.jdermsci.2009.10.014

[5]Killock D. T-VEC oncolytic viral therapy shows promise in melanoma. Nature Reviews Clinical Oncology. 2015;12(8):438-438. doi:10.1038/nrclinonc.2015.106

[6]Johnson DB, Puzanov I, Kelley MC. Talimogene laherparepvec (T-VEC) for the treatment of advanced melanoma. Immunotherapy. 2015;7(6):611-619. doi:10.2217/imt.15.35

[7]Kaufman HL, Kim DW, DeRaffele G, Mitcham J, Coffin RS, Kim-Schulze S. Local and Distant Immunity Induced by Intralesional Vaccination with an Oncolytic Herpes Virus Encoding GM-CSF in Patients with Stage IIIc and IV Melanoma. Annals of Surgical Oncology. 2009;17(3):718-730. doi:10.1245/s10434-009-0809-6

[8]Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(25):2780-2788. doi:10.1200/jco.2014.58.3377

[9]Wang JN, Liu RB, Jun-Jie LI, Abdalwalithabit M. Oncolytic herpes simplex virus vectors for the treatment of human breast cancer. Chinese Journal of Breast Disease(Electronic Edition). Published online 2009.

[10]INO Y, TODO T. CLINICAL DEVELOPMENT OF A THIRD-GENERATION ONCOLYTIC HSV-1 (G47Δ) FOR MALIGNANT GLIOMA. Gene Therapy and Regulation. 2010;05(01):101-111. doi:10.1142/s1568558610000185

[11]Todo T. ATIM-14. RESULTS OF PHASE II CLINICAL TRIAL OF ONCOLYTIC HERPES VIRUS G47Δ IN PATIENTS WITH GLIOBLASTOM. Neuro-oncology. 2019;21(Suppl 6):vi4-vi4.

[12]12. Chou J, Kern ER, Whitley RJ, Roizman B. Mapping of Herpes Simplex Virus-1 Neurovirulence to γ134.5, a Gene Nonessential for Growth in Culture. Science. 1990;250(4985):1262-1266. doi:10.1126/science.2173860

[13]Shirota T, Kasuya H, Kodera Y, et al. Oncolytic Herpes Virus Induces Effective Anti-Cancer Immunity against Murine Colon Cancer. Hepatogastroenterology. 2011;58(110-111). doi:10.5754/hge11168

[14]Watanabe I, Kasuya H, Nomura N, et al. Effects of tumor selective replication-competent herpes viruses in combination with gemcitabine on pancreatic cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2007;61(5):875-882. doi:10.1007/s00280-007-0567-8

[15]Loret S, Guay G, LippéR. Comprehensive Characterization of Extracellular Herpes Simplex Virus Type 1 Virions. Journal of Virology. 2008;82(17):8605-8618. doi:10.1128/jvi.00904-08

[16]Koshizuka T, Kawaguchi Y, Nishiyama Y. Herpes simplex virus type 2 membrane protein UL56 associates with the kinesin motor protein KIF1A. Journal of General Virology. 2005;86(3):527-533. doi:10.1099/vir.0.80633-0

[17]Kroeger KM, Muhammad AKMG, Baker GJ, et al. Gene therapy and virotherapy: novel therapeutic approaches for brain tumors. Discovery Medicine. 2010;10(53):293-304. Accessed November 18, 2022. //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21034670/

[18]Todo T. “Armed” oncolytic herpes simplex viruses for brain tumor therapy. Cell Adhesion & Migration. 2008;2(3):208-213. doi:10.4161/cam.2.3.6353

[19]Eager RM, Nemunaitis J. Clinical development directions in oncolytic viral therapy. Cancer Gene Therapy. 2011;18(5):305-317. doi:10.1038/cgt.2011.7

[20]Walker JD, Sehgal I, Kousoulas KG. Oncolytic herpes simplex virus 1 encoding 15-prostaglandin dehydrogenase mitigates immune suppression and reduces ectopic primary and metastatic breast cancer in mice. Journal of Virology. 2011;85(14):7363-7371. doi:10.1128/JVI.00098-11

[21]Buijs PR, Verhagen JH, van Eijck CH, van den Hoogen BG. Oncolytic viruses: From bench to bedside with a focus on safety. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2015;11(7):1573-1584. doi:10.1080/21645515.2015.1037058

[22]Zhou G, Roizman B. Construction and properties of a herpes simplex virus 1 designed to enter cells solely via the IL-13alpha2 receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103(14):5508-5513. doi:10.1073/pnas.0601258103

[23]Menotti L, Cerretani A, Hengel H, Campadelli-Fiume G. Construction of a Fully Retargeted Herpes Simplex Virus 1 Recombinant Capable of Entering Cells Solely via Human Epidermal Growth Factor Receptor 2. Journal of Virology. 2008;82(20):10153-10161. doi:10.1128/jvi.01133-08

[24]Zhou G, Ye GJ ., Debinski W, Roizman B. Engineered herpes simplex virus 1 is dependent on IL13R 2 receptor for cell entry and independent of glycoprotein D receptor interaction. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002;99(23):15124-15129. doi:10.1073/pnas.232588699

[25]Menotti L, Cerretani A, Campadelli-Fiume G. A Herpes Simplex Virus Recombinant That Exhibits a Single-Chain Antibody to HER2/neu Enters Cells through the Mammary Tumor Receptor, Independently of the gD Receptors. Journal of Virology. 2006;80(11):5531-5539. doi:10.1128/jvi.02725-05

[26]Grandi P, Fernandez J, Szentirmai O, et al. Targeting HSV-1 virions for specific binding to epidermal growth factor receptor-vIII-bearing tumor cells. Cancer Gene Therapy. 2010;17(9):655-663. doi:10.1038/cgt.2010.22

[27]Ottolino-Perry K, Diallo JS, Lichty BD, Bell JC, McCart JA. Intelligent design: combination therapy with oncolytic viruses. Molecular Therapy: The Journal of the American Society of Gene Therapy. 2010;18(2):251-263. doi:10.1038/mt.2009.283

[28]Chen CY, Wang PY, Hutzen B, et al. Cooperation of Oncolytic Herpes Virotherapy and PD-1 Blockade in Murine Rhabdomyosarcoma Models. Scientific Reports. 2017;7(1). doi:10.1038/s41598-017-02503-8

[29]Jahan N, Lee JM, Shah K, Wakimoto H. Therapeutic targeting of chemoresistant and recurrent glioblastoma stem cells with a proapoptotic variant of oncolytic herpes simplex virus. International Journal of Cancer. 2017;141(8):1671-1681. doi:10.1002/ijc.30811

  • 关于我们
  • 订阅信息

深圳光明新区 • 卫光生命科学园
武汉经济开发区 • 华中智谷

189-7121-6876 (节国家法定节假日均可接听电话)
联系我们

关于Letou乐投信誉

是以基因治疗、互助研发为主营业务,
病毒为现阶段重要载体工具的科研企业
  • 多元化企业诚信
  • 卫生安全
  • 质量有保障
查看更多
北京能源技术有限公司 | 电火花检测仪 | 毛绒玩具定制厂家和制作 | 西安化工有限责任公司 | PP胶水 | 成都厨房设备厂家 |
时间:2023-10-12 17:15来源:未知 作者:admin8 点击: